Декількома словами
Дослідження виявило унікальну генетичну адаптацію у коней, пов'язану зі шляхом NRF2/KEAP1. Ця мутація, яка зазвичай шкідлива, дозволяє коням ефективніше виробляти енергію та одночасно посилювати антиоксидантний захист клітин, що пояснює їх виняткові атлетичні здібності. Цей механізм може мати значення для лікування людських генетичних захворювань.
Коні — виняткові атлети, здатні рухати свої великі тіла далі та швидше, ніж багато інших тварин.
Джанні Кастільйоне, біолог з Університету Вандербільта, разом із колегами не мав на меті вивчати саме коней. Їх цікавило, як різні види тварин балансують між потребою виробляти енергію та шкідливими побічними продуктами цього процесу.
«Щоб виробляти енергію, ми, по суті, уклали угоду з дияволом, підтримуючи повільне горіння в наших клітинах», — пояснює він. Це «горіння» спалює кисень для створення енергії, але водночас утворює багато «диму» — окислювального стресу, який може шкодити клітинам.
Виявляється, коні еволюціонували та знайшли незвичайний спосіб регулювати цей компроміс, що дозволяє їм виробляти більше енергії, не зазнаючи при цьому більшого пошкодження клітин. Про це дослідники повідомляють у журналі «Science». Ці генетичні зміни можуть частково пояснити, як коні стали такими потужними атлетами, здатними перевершити в бігу та витривалості майже всіх інших тварин.
«Коні можуть змусити цей вогонь горіти ще яскравіше і при цьому зменшити шкоду порівняно з такими видами, як людина», — каже Кастільйоне.
Зміни відбулися в ключовому генному шляху під назвою NRF2/KEAP1. Цей шлях відчуває накопичення окислювального стресу, а потім запускає вироблення антиоксидантів, які можуть його нейтралізувати, пояснює Кастільйоне. «Це, по суті, одночасно і виробництво енергії, і пожежна служба».
Кастільйоне та його колеги просканували геноми майже 200 видів ссавців у пошуках незвичайних варіантів у цьому шляху. Коні виділилися однією, вкрай незвичною мутацією.
«Це тип мутації, що називається нонсенс-мутацією, — каже він. — Вона ламає ген, інактивує його, не даючи виконувати потрібну функцію». По суті, вона поставила знак зупинки, так званий стоп-кодон, ближче до початку гена KEAP1. Стоп-кодони зазвичай сигналізують про кінець гена, тому його наявність на початку «ламає» ген.
Ця мутація є летальною для мишей, ймовірно, тому що дозволяє накопичуватися занадто великій кількості «диму» в клітинах. Тож Кастільйоне був спантеличений. «Ми подумали: вау, як коні з цим справляються?»
За допомогою різноманітних геномних та молекулярних методів дослідники знайшли відповідь.
«Коні виробили дуже складну стратегію для обходу цього стоп-кодону», — говорить Еліа Ду, співавторка дослідження та молекулярний біолог з Університету Джонса Гопкінса. По суті, набір мутацій дозволяє їм ігнорувати стоп-сигнал, змушуючи ген працювати, але трохи інакше, що в кінцевому підсумку приносить користь коням.
Дослідники виявили, що ці мутації, які виникли у предків усіх сучасних коней, дозволяють їхнім м'язовим клітинам виробляти до п'яти разів більше енергії, ніж клітинам мишей, одночасно посилюючи систему контролю пошкоджень на 200%.
«Це забезпечує їм біохімічні засоби для швидкого бігу на довгі дистанції», — сказала Ду. Це, зрештою, допомагає їм стати справжніми «аеробними машинами».
«Мені дуже подобається ця робота», — каже Саманта Брукс, дослідниця генетики коней з Університету Флориди. Мутація, за її словами, «мала б спричинити катастрофічну втрату функції цього білка. Але натомість предкам цих видів якимось чином вдалося перетворити цей недолік на перевагу».
Спосіб, яким вони це зробили — ігнорування стоп-кодону — раніше був описаний лише у вірусів, зазначають дослідники.
Ця адаптація може мати значення для здоров'я людини. Багато спадкових захворювань, таких як муковісцидоз та м'язова дистрофія, виникають через появу стоп-кодонів у важливих генах. Якщо дослідники зможуть краще зрозуміти, як коням вдається ігнорувати такі стоп-кодони, каже Ду, можливо, вони зможуть розробити генну терапію, яка робитиме те саме у людей.
